GLP‑1 药物如何发挥作用：用简单语言解释科学

引言

司美格鲁肽（semaglutide，Ozempic、Wegovy）和替尔泊肽（tirzepatide，Mounjaro、Zepbound）等 GLP‑1 药物，会模仿身体本来就会产生的一种名为胰高血糖素样肽-1 的激素。进食后，肠道细胞会释放这种天然激素，它主要发挥三种作用：刺激胰腺释放胰岛素，减缓食物离开胃部的速度，并向大脑发出已经吃饱的信号。药物版本经过改造后，作用时间大幅延长，司美格鲁肽约可维持一周，而天然激素只有两到三分钟，因此能够持续抑制食欲并带来显著的减重效果。

天然激素：GLP‑1 在体内的作用

胰高血糖素样肽-1 是一类名为肠促胰素的激素，身体会在摄入食物后从肠道释放它。进食时，小肠中的特化 L 细胞会检测营养物质，并将 GLP‑1 分泌到血液中。

天然 GLP‑1 释放后，会同时发挥多种作用：

• 刺激胰岛素分泌：GLP‑1 会向胰腺 beta 细胞发出释放胰岛素的信号，但只有在血糖升高时才会发挥作用。这种葡萄糖依赖机制降低了低血糖风险。
• 抑制胰高血糖素：GLP‑1 会抑制胰高血糖素的释放。胰高血糖素是一种会通知肝脏释放储存葡萄糖的激素。总体效果是降低餐后血糖。
• 减缓胃排空：GLP‑1 会减缓食物从胃部进入小肠的速度，延长饱腹感，并减少血糖波动。
• 向大脑发出信号：下丘脑和脑干中的 GLP‑1 受体会调节食欲。激活这些受体会增强饱腹感，并降低食物带来的奖赏感。

问题在于，天然 GLP‑1 几乎会立即被分解。一种名为二肽基肽酶-4（DPP-4）的酶会在两到三分钟内将其分解，因此它的作用很短，只限于进食后的短暂时间。

药物 GLP‑1 的不同之处

GLP‑1 药物背后的关键创新，是改造分子，使其能够抵抗 DPP-4 的分解，将活跃时间从几分钟延长到几天，甚至整整一周。

司美格鲁肽（semaglutide，Ozempic、Wegovy）通过一条脂肪酸链与血液中的白蛋白结合，保护自身不被 DPP-4 分解，同时通过氨基酸替换进一步增强抗分解能力。结果是半衰期约为七天，每周给药一次（Dhillon, Drugs, 2018）。利拉鲁肽（liraglutide，Saxenda）是一种较早的 GLP‑1 药物，也采用了类似方法，但半衰期较短，约为 13 小时，因此需要每天注射。

作用时间延长后，药物不再只提供短暂的餐后信号，而是能在整周持续激活 GLP‑1 受体，产生临床试验中观察到的持续抑制食欲和显著减重效果。

替尔泊肽：激活两种受体

替尔泊肽（tirzepatide，Mounjaro、Zepbound）采用了不同的方法。它不只是模仿 GLP‑1，而是一种双重受体激动剂，会同时激活 GLP‑1 受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体。

GIP 是另一种肠促胰素激素，会在进食后由肠道释放。和 GLP‑1 一样，它会刺激胰岛素分泌，也会影响食欲和新陈代谢。通过激活两套受体系统，替尔泊肽似乎比单独使用 GLP‑1 受体激动剂带来更大的减重效果。在 SURMOUNT-1 试验中，使用最高剂量替尔泊肽的参与者在 72 周时平均减轻了 22.5% 的体重（Jastreboff et al., NEJM, 2022）。相比之下，STEP 1 试验中使用 2.4 mg 司美格鲁肽的参与者平均减重约 15%（Wilding et al., NEJM, 2021）。

双重受体激动能带来更大减重效果的确切原因仍在研究中。GIP 受体存在于脂肪组织和大脑中，激活后似乎能增强脂肪代谢，并在单独激活 GLP‑1 受体之外进一步降低食欲。

下一代药物：三重受体激动剂

制药业并未止步于双重受体激动。下一波药物会同时作用于三种受体：GLP‑1、GIP 和胰高血糖素受体。

胰高血糖素是一种通过通知肝脏释放储存葡萄糖来升高血糖的激素。乍看之下，激活胰高血糖素受体似乎不利于糖尿病或减重药物的作用。但胰高血糖素也会提高能量消耗，也就是身体在休息时燃烧的卡路里数量，并促进肝脏分解脂肪。三重受体激动剂结合三种受体信号，目标是降低食欲（GLP‑1 和 GIP）、增加卡路里消耗（胰高血糖素），并改善肝脏脂肪代谢（胰高血糖素）。

Retatrutide 是一种正在进行 3 期临床试验的三重受体激动剂。根据 2 期数据，参与者在 48 周时平均减重 24%（Jastreboff et al., NEJM, 2023）。如果更大规模的试验能够验证这些结果，三重受体激动剂可能成为目前最有效的非手术减重治疗。

了解作用机制很重要

了解药物如何发挥作用，不只是学术问题，也会实际影响您管理治疗的方式：

• 对起效时间的预期：GLP‑1 药物的抑制食欲效果，会随着血液中的药物水平稳定，在数周内逐渐建立。如果开始用药后的前几天没有感觉到变化，这很正常，并不代表药物没有起效。
• 剂量递增：逐步增加剂量，可以让身体适应逐渐增强的 GLP‑1 受体激活。这也是为什么过快完成递增计划往往会带来更严重的副作用。
• 副作用有其原因：恶心、便秘和腹胀，都是胃排空减慢的直接结果。理解这一点有助于您调整饮食，例如少吃一些，减少脂肪摄入，而不是担心身体出了问题。
• 食物选择：由于 GLP‑1 药物本身已经会减缓胃排空，吃下会进一步延缓胃排空的高脂肪餐会叠加这种影响，并使症状加重。

使用 Shotsy 了解您的数据

了解药物如何发挥作用后，您的跟踪数据就能呈现更完整的故事。Shotsy+ 包含估计药物水平图表，会根据您的剂量历史显示药代动力学曲线，用视觉方式呈现药物注射后浓度上升，并在一周内逐渐下降的过程。将这些数据与食欲、副作用和体重数据放在一起查看，有助于您理解药物活性与日常感受之间的联系。

结论

GLP‑1 药物会模仿天然肠道激素，将其作用从几分钟延长至整整一周。它们会刺激胰岛素，减缓胃排空，并通过大脑信号降低食欲。替尔泊肽进一步激活 GIP 受体，以增强减重效果，而下一代三重受体激动剂则加入胰高血糖素受体激活，以增加卡路里消耗。了解这些作用机制，可以帮助您更好地决定饮食、安排用药时间和管理副作用，也能让跟踪数据更有意义。